AntPhos: 为高效偶联及不对称偶联打造的单膦配体

AntPhos: 为高效偶联及不对称偶联打造的单膦配体

1.Miyaura 硼化^[1]

图1. Pd-AntPhos 催化的Miyaura 硼化

由于Suzuki-Miyaura反应在构建碳碳键方面的重要地位，芳基硼化物成为了关键

的合成砌块，在药物合成领域具有重要的应用价值。Pd-AntPhos体系能催化大位

阻芳基溴的Miyaura-硼化。如图1A所示，由于底物位阻大，大量著名的常用配体

均只能实现低产率的硼化，而AntPhos则显示了在大位阻底物Miyaura-硼化反应

中的优越性，能以高产率获得相应芳基硼酸酯。该方法对于含三氟甲基、氰基、酯

基等重要官能团的底物，或者含并环、杂环的底物均能兼容，显示出良好的底物普

适性（图1B），因此适合复杂分子或药物分子在合成后期使用。

2.大位阻Suzuki-Miyaura偶联^[2,3]

AntPhos非常适用于大位阻芳基-芳基偶联。底物中含有硝基、氰基、醛基

等重要且敏感的官能团均能兼容，而且·并环或杂环不受影响^[2,3]。该方法的

实用性在天然产物parnafungin A1的全合成中作为关键的一步得到论证。

AntPhos也能催化一个复杂的邻位具有游离酚羟基的芳基硼酸半酯与一个含

硝基的溴苯偶联（图2B）^[3]。

图2. Pd-AntPhos 催化的大位阻Suzuki-Miyaura交叉偶联

3. 芳基-烷基Suzuki-Miyaura交叉偶联 ^[4]

芳基-烷基Suzuki-Miyaura偶联是一类难度大却很重要的偶联反应，尤其是

邻位双取代芳基卤化物与烷基硼酸（或硼酸酯）的偶联挑战巨大。需要解决的

问题包括：1）该偶联反应需要克服两个偶联片间较大的位阻，；2）由于烷基

硼酸存在β-氢，该偶联反应需要有效抑制容易发生的β-氢消除。AntPhos成

功克服了上述难点，为大位阻芳基-烷基偶联提供了有效的方法。AntPhos

能实现邻位二取代芳基卤化物与一系列环状二级硼酸化合物的偶联，相应的三

元环、四元环、五元环、六元环硼酸类底物均可采用该方法实现偶联，该方法

强大的偶联能力在合成两种齿轮状分子中得到充分的体现。

图3.大位阻邻位二取代芳基卤化物与烷基二级硼酸的高效Suzuki-Miyaura偶联

4.低催化当量的Suzuki-Miyaura 偶联^[5]

图4. 低催化当量的Suzuki-Miyaura 偶联

     在此偶联案例中，老工艺采用Pd-PPh3催化体系，催化剂当量需要1 mol %，

且后处理需要三次重结晶才能获得符合纯度要求的产品。而Pd-AntPhos 催化体

系实现了40,000的催化转化数（TONs），即33g钯和55g配体实现1.5吨产品的

制备，且后处理仅需一次结晶获得高纯度产品。与老工艺相比，新工艺极大缩减了

生产成本，实现工艺升级。

1. 炔酮的不对称环化反应^[6,7]

图5. Ni-AntPhos催化的炔酮不对称还原环化反应

炔酮类底物在Ni-AntPhos的催化下能发生还原环化反应，获得一系列含叔醇

的手性四氢呋喃、四氢吡咯、四氢吡喃类化合物。该反应产率高，对映选择性

好，底物普适性广，适合多种具有高附加值的杂环化合物合成。^[6,7]

2. 不对称去芳构环化反应 ^[8-10]

近年来，去芳构环化反应已得到大量的研究，并应用在多种天然产物的全合成

中。研究人员发现，以AntPhos或其同类单膦配体与钯组成的催化体系能实现

分子内的高效不对称去芳构环化反应，构建6/n/6并环骨架（n=5, 6, 7）。

该化学反应具有高收率、高化学选择性、高对映选择性及底物普适性广的优点，

并成功应用于多种萜类、甾体类和生物碱类天然产物的合成中。如图6A所示，

在最初的条件筛选中，几种P-手性二氢苯并氧磷杂环戊烷磷配体均以较好的产

率和对映选择性实现了分子内的去芳构环化反应，得到相应的产物，但最终以

2,5-二苯基-吡咯取代的配体效果最佳，能以94%的产率，96:4的区域选择性

及92%的ee获得目标产物^[8]。进一步研究发现，该方法在多类手性多环化合物

的合成中表现出极高的效率，展示出重要的应用价值，。研究团队采用该方法

以简短的路线先后完成了生物碱类天然产物(-)-crinine,

(-)-aspidospermidine克级规模的合成，(-)-minfiesine的形式合成， 以

及免疫抑制剂(+)-dalesconol A 和 B的简洁全合成。在这些研究中，不管是

反应活性或是对映选择性，AntPhos都扮演了极为重要的角色（如图6B所示）

^[9-10]。

图6. Pd-AntPhos催化不对称去芳构环化反应 

3. 不对称Heck 反应^[11-15]

图7. Pd-AntPhos 催化的不对称 γ-芳基化反应

手性AntPhos可用于不对称Heck反应，构建手性季碳中心，并在天然产物

Mesembrine的不对称全合成中得到了应用^[11]。复旦大学的研究团队则用类

似的催化体系，通过Heck反应完成了一系列的γ-丁烯内酯和γ-丁内酯的构建，

该反应条件温和，化学选择性、对映选择性、反应产率及底物普适性都很理想

^[12]。

图8. Pd-AntPhos catalyzed cascade cross-coupling reactions^13-15

1,1-双取代烯酰胺底物在Pd-AntPhos的催化下，可以实现烯基的双官能团化

合成异吲哚啉-1-酮类化合物，推测该反应机理可能是烯酰胺与芳基（或烯基）

硼酸经历了串联Heck/Suzuki偶联反应（如图8A所示）^[13]。同样以Pd-

AntPhos为催化体系，具有烯酰胺取代的联苯类底物可通过串联Heck/羰基化

/胺基化反应高对映选择性的构建大量具有轴手性的连芳基[b,d]氮杂䓬类化合

物（如图8B所示）^[14-15] 。

4. 不对称烯烃的芳基/芳氧基化反应^[16]

在Pd-AntPhos体系的催化下，烯基可实现芳基/芳氧基双官能团化反应，构

建大量含有手性季碳中心的1,4-苯并二噁烷、1,4-苯并二噁嗪及苯并吡喃类化

合物，对映选择性及收率均较为优异。

   AntPhos已广泛应用于Suzuki-Miyaura偶联反应，尤其是在大位阻底物

的偶联反应中具有独特的优势，具有底物普适性好、官能团容忍度高、催化剂

载量低、适合工业化放大等优点。手性AntPhos则在多类不对称催化反应中得

到了应用，表现出优秀的活性和对映选择性。由于具有既高效又用途广泛的特

点，AntPhos在科学研究及工业生产中均已得到广泛的应用，是医药、农药及

新材料研发中不可缺少的高效膦配体！目前绍兴赜军生物医药科技有限公司已

实现消旋及两种构型AntPhos年数十公斤级的供应能力，产品面向全球。