手性N,N‘-二甲基-1,2-二芳基乙二胺

手性1,2-二胺可作为配体广泛应用于过渡金属催化的反应中，如烯烃高效不对称环氧化/环氧动态动力学开环的Salen-Metal类型催化剂，以及在工业中大规模应用的Noyori氢化催化剂。也可以作为有机小分子催化剂的手性源，如Denmark教授基于1,2-二芳基乙二胺开发的系列手性酰胺催化剂，该催化剂可作为路易斯碱催化醛酮的不对称羟醛缩合反应；其还作为手性骨架用于构成手性硫脲催化剂，应用于系列加成反应特别是不对称Michael加成反应中等等。

 

图 1

 

手性N,N’-二甲基取代的二芳基1,2-乙二胺由于其分子结构的C2对称性及芳基的可调节性，使其可作为优良的氮配体直接应用于过渡金属催化的反应中。与其它手性二胺类似，它们作为配体最早应用于铑催化的转移氢化中^[1]，但其催化效率及底物范围较相应的钌体系并没有优势。而在2011年苏黎世联邦理工学院的Carreira 教授团队设计开发了一类新型铱转移氢化催化剂（图2），较传统的钌-双胺转移氢化催化剂，该催化剂制备简便，对空气和水稳定，可以在含水溶剂条件下实现系列2-氰基取代芳酮的高活性及高立体选择性转移氢化反应^[2]。作者发现手性二胺配体中芳基的取代基对反应的活性和立体选择性具有显著的影响，当Ar为间三氟甲基取代苯基时，反应可以获得较高的立体选择性。

 

图 2

 

   近几年，手性N,N’-二甲基取代乙二胺作为配体从氢化反应进一步拓展到其它金属催化的反应中，尤其在过渡金属催化的偶联反应中开始崭露头角，特别是在廉价金属镍催化的烷基-烷基偶联反应中表现卓越。加州理工学院的Gregory C. Fu 教授在该领域做出了开创性和系统性的研究，早在2008年他们小组就率先发展了首例镍催化二级烷基卤代烃与烷基硼试剂的不对称Suzuki偶联（图3），当采用间三氟取代苯基手性二胺作为配体时，反应可以获得较高的立体选择性和活性^[3]。

 

图 3

 

随后几年，他们小组持续不断地探究了镍/手性N,N’-二甲基取代乙二胺催化体系，实现了包括Kumada、Suzuki、Negishi、Hiyama等系列烷基-烷基不对称偶联反应（图4），极大地丰富了不对称偶联反应的类型，为多样化手性分子切块的构建提供了全新的思路和方法。

 

图 4

 

近期，手性N,N’-二甲基取代乙二胺还作为配体应用于铜催化烷基碳-氮不对称偶联反应中。如2021年Gregory C. Fu 课题组报道了首例铜催化二级溴代烷烃与酰胺的不对称偶联反应（图5），该体系中同时加入了双膦配体和手性N,N’-二甲基取代乙二胺配体，而反应的立体选择性则依赖于手性N,N’-二甲基取代乙二胺配体，该反应为手性胺的合成提供了极为高效直接的方法^[5]。

 

图 5

 

通过碳-碳、碳-杂原子的直接偶联构建碳手性中心是合成手性切块的最直接、最高效方式，几十年来化学家们一直致力于寻求高效的反应体系。上述实例表明N,N’-二甲基取代手性双胺在廉价金属催化的不对称偶联反应中具有显著的优势和作用。与成熟发展的C(Sp2)-- C(Sp2)-、C(Sp2)-_-杂原子偶联相比较，不对称C(Sp3)- C(Sp3)、C(Sp3)-杂原子偶联的探究仅仅是冰山一角。发展结构多样化的N,N’-二甲基取代手性二胺，会为拓展不对称C(Sp3)- C(Sp3)、C(Sp3)-杂原子等新型高效偶联反应的研究提供强有力的工具，推动手性化学的发展，进而为手性分子的高效绿色合成提供更为有力的方法。

赜军医药作为创新性绿色合成企业，致力于为全球科研院所及化工医药企业提供高效合成技术及特色手性配体，为绿色化学制造提供支持。近期公司完成系列手性N,N’-二甲基取代乙二胺配体的开发工作，全面上线近40余种结构多样化的手性N,N’-二甲基取代双胺，产品可实现克级到百公斤级供应，还可以根据客户需求实现结构修饰及定制化生产，满足从基础原创研究到规模化应用的各个场景需求，欢迎全球同仁伙伴探讨选购。

 

 

 

赜军医药手性N,N’-二甲基取代双胺目录

 

 

 

 

注：

1.(a) Gamez, P.; Fache, F.; Mangeney, P.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6897. (b) Gamez, P.; Fache, F.; Lemaire, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 705. (c) Gamez, P.; Dunjic, B.; Fache, F.; Lemaire, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1109.

2.Vázquez-Villa, H.; Reber, S.; Ariger, M. A.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8979–8981.

3.Dai, X.; Strotman, N. A.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3302−3303.

4.(a) Lundin, P. M.; Esquivias, J.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 154–156. (b) Lundin, P. M.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11027−11029. (c) Owston, N. A.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11908–11909. (d) Lu, Z.; Wilsily, A.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8154–8157. (e) Zultanski, S. L.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15362– 15364. (f) Wilsily, A.; Tramutola, F.; Owston, N. A.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5794–5797. (g) Cordier, C. J.; Lundgren, R. J.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10946–10949. (h) Mu, X.; Shibata, Y.; Makida, Y.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5821–5824. (i) Zhang, C.L.; Hu, W.P.; Lovinger, G. L.; Jin, J.; Chen, J. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14189−14195.

5.Chen, C. Y.; Peters. J. C., Fu, G. C. Nature  2021, 596, 250–256.