又一种新的优势手性配体？ ——P-手性苯并氧杂膦烷配体促进的不对称催化反应新进展

 

自然界是一个充满对称性的世界，又是一个充满不对称性的世界。从生物体内的大分子右旋DNA和生命所必需的蛋白质，到宇宙的构成、蜗牛的贝壳螺旋纹路，以及我们的左右手。这些事物虽然看起来与其“镜像”类似（构成相同），却不能完全重合，这就是化学家时常谈及的“手性”。

 

u       为什么要构建手性

 

人体内维系着各项正常生理功能的酶、受体、DNA和RNA等均具有手性特征，超过70%的现有小分子药物是手性分子，在其结构中具有合适构型的手性中心。手性构型不合适的分子不仅可能没有生理活性，甚至对人体还有危害。因此，高效合成单一构型的手性分子包括手性药物分子就显得格外重要。比如说生活中常用的药物奥美拉唑和氧氟沙星（图一）：奥美拉唑是治疗胃病常用药物之一，其结构中的“亚砜（S=O）”是一个具有手性的硫原子。其光学纯的药物分子叫“艾司奥美拉唑”，不仅在活性上显著高于消旋体“奥美拉唑”，其价格更是高出数倍。另一种常用的抗菌药“氧氟沙星”也是一个具有“手性”中心的药物分子，他的光学纯药物叫“左氧氟沙星”。“左氧氟沙星”的活性是氧氟沙星的二倍，而且应用也更加广泛。

 

【图一】治疗胃病的质子泵抑制剂“奥美拉唑”和其光学纯“艾索美拉唑”；治疗细菌感染的人工合成抗生素“左氧氟沙星”和其消旋体“氧氟沙星”

 

目前发展构建手性的方法进而高效合成手性分子成为有机化学研究的热点之一。据统计，美国化学会会刊（Journal Of American Chemical Society）和德国应用化学杂志（Angewandte Chemie）中超过90%的研究论文都涉及到了对手性中心构建的讨论。那么如何构建手性中心呢？手性中心的构建主要有：1）底物诱导：底物本身含有已经天然存在的手性中心，或者后期通过引入手性辅基构建手性（如Evans辅基）。2）手性试剂：采用当量的手性试剂构建新的手性中心（如CBS还原）。3）不对称催化反应：采用手性金属催化剂（2001年诺贝尔化学奖W. Knowels，R. Noyori，K. B. Sharpless）或者有机小分子催化剂（2021年诺贝尔化学奖D. MacMillan和B. List），促使发生不对称反应构建手性中心。

 

u       什么是“优势手性配体”

 

进入21世纪以来，过渡金属所参与的有机化学反应飞速发展。在过渡金属参与的有机化学反应中，合理的设计配体是至关重要的一环。通过改变配体的电性和位阻，可以显著的改善金属的催化活性和对映选择性。2003年斯坦福大学Eric N. Jacobsen提出了“优势手性配体（Privileged Chiral Catalysts）”的看法¹，他认为在众多的配体中有一部分配体具有显著的催化优势，其特定的骨架可以被广泛应用到各类反应中。2011年，南开大学周其林院士在他所编的《Privileged Chiral Ligands and Catalysts》中系统的介绍了一些关键的“优势手性配体”²（图二）。例如：BINAP，DuPhos, Josiphos, Spiro Ligand （螺环配体）, BOX, PHOX, Salen complexes, BINOL, TADDOL, Cinchona alkaloids（金鸡纳碱）, Proline （脯氨酸）。

 

【图二】部分“优势配体”的骨架

 

“膦手性”配体是指一类手性中心在膦原子上的配体。这类配体的手性中心靠近金属，手性控制能力强。由于此类配体一般较富电子，稳定性较差，在空气中易氧化；又由于早期缺乏构建“手性膦”的高效方法，该类配体的研究受到极大的限制。仅有少数膦手性配体如CAMP, DIAMP, BisP*，TangPhos，DuanPhos，QuinoxP*和ZhangPhos等得到了一定程度的应用（图三）³。

 

【图三】部分“膦手性”配体

 

u       手性苯并氧杂膦烷配体的发现

 

如何发展一类容易制备、稳定性好、催化活性高的膦手性配体？汤文军教授在2002年还是博士研究生的时候就在思考这一问题。经过不断探索，他为“氢化反应”设计了一类具有TangPhos骨架的铑催化剂（图三）⁴，迄今为止该配体在诸多反应中表现出优秀的对映选择性和反应活性。之后在中科院上海有机所开展独立研究工作的很多年里，他继续探索发展一类具有催化效率高、实用价值好的膦手性配体。为了改善配体的合成难度、提高改变配体手性环境的容易程度、增加膦配体的电负性，近年来该团队设计合成了一系列稳定且催化活性高的膦手性配体⁵。这种配体就是现在Strem⁶上商业可得的“BIDIME”类型⁷、“BABIBOP”⁸类型和“AntPhos” ⁹类型配体。

 

【图四】商业可得的BIDIME、AntPhos、WingPhos、BABIBOP类配体

 

在这里我们把这一系列的膦手性配体称为苯并氧杂膦烷配体，这类配体在氢化反应、偶联反应、不对称去芳构环化、硼氢化反应、硅氢化反应、还原偶联反应中均表现出优秀的反应活性和立体选择性（图五）。

 

【图五】手性苯并氧杂膦烷配体在有机化学中的应用

 

u       手性苯并氧杂膦烷配体“优势”吗

 

2021年即将离我们而去，让我们回顾一下“BIDIME/AntPhos/BABIBOP”类型配体在本年度的表现。

 

·   螺环类1,3-二酮——钯/WingPhos催化的不对称氢烷基化反应¹⁰

云南大学邵志会¹¹课题组首次报道了带有螺环结构的3,5-吡唑烷基二酮的催化不对称合成（图六）。具有螺环结构的1,3-二酮类化合物是一类很重要的生物活性物质，在“AT1血管紧张素II受体拮抗剂”、“抗焦虑药物丁螺环酮”、“IV型磷酸酶抑制剂”、“抗肿瘤药物Fredericamycin A”、“抗真菌药物Rhodocorane K”和“抗氧化剂Lalibinone E” 中广泛存在。由于缺乏高效、高选择性的合成手段，此类化合物很难得到系统性的生物活性研究。

 

【图六】云南大学邵志会 课题组所发展的1,3二酮类螺环化合物的催化不对称合成

 

尽管此类手性苯并氧杂膦烷配体被报道用于羰基α位的芳基和烷基化反应¹²，但是基于“钯氢”物种的官能团化却未见研究。在本份工作中，邵志会课题组通过对1,3-炔烯的环加成反应，构建了一大批含有螺环结构的1,3-吡唑酮和1,3-环戊酮等一系列具有1,3-二酮骨架的结构。

·   α-烯基胺——镍催化的氨基α位官能团化¹³

具有光学活性的α-烯基胺在农药和生物活性中间体上都有着极为广泛的应用，发展高效、高选择性高、绿色的方法将为开发此类结构提供一条便利的途径。目前，开发此类结构的方法主要集中于对氨基α位的活化，以苄胺和一级胺较为常见。同时，烯基取代也主要集中于单取代烯烃。近年来，借助于氨基的特殊性质，光化学、导向基辅助的C-H活化、氧化C-H官能团化也得到了广泛的发展。然而，上述方法绝大多数具有一定的局限性。2021年西湖大学的石航¹⁴课题组报道了他们在该方向上的新进展（图七）。在该反应中，磺酰胺既作为“氢供体“又能作为底物参与“镍催化的氧化环金属化”反应。根据这样的设想，他们开发了一大类具有”杂原子、和不饱和基团等极具多样性的手性烯基胺。

 

【图七】西湖大学石航课题发展的镍催化不对称α-烯基胺的合成

 

在该反应中，镍与膦手性配体络合而成的催化剂首先引发了磺酰亚胺与炔的环金属化反应（此前报道中，该类手性苯并氧杂膦烷配体还应用于炔酮类化合物的环金属化反应¹⁵）。之后的氨基交换和β-氢消除，又进一步得到了关键的“镍氢”物种和新的底物磺酰亚胺。最终，还原消除得到了一类底物广泛的烯基胺化合物。

·     α-烷基胺——镍催化的氨基α位官能团化¹⁶

借鉴上一部分（图七）所提出的设想，石航课题组继续探索了磺酰胺α-烷基化反应（图八）。在该反应中，他们使用了烯烃来替换炔烃，以期待构建更多的不对称元素。在镍/膦配体的参与下，磺酰亚胺与烯烃发生环化反应。进一步，他们推测发生了氨基的交换反应。β-氢消除的过程，一方面重新提供了底物，另一方面为还原消除得到最终底物提供“氢”。在“氨基交换”的过程中，碱的使用是非常关键的，要促进不同氨基之间的交换过程。石航课题组研究发现，叔丁醇钾对磺酰胺去质子化后形成的氨基与苯硼酸络合，形成的“boronate”促进了“氨基的交换”过程。

借助于手性苯并氧杂膦烷配体（BIDIME）在反应中的卓越性能，他们出色的研究工作实现了一大类手性仲胺的合成。这类手性胺类化合物可以应用于筛选具有生物活性的先导化合物中。

 

【图八】西湖大学石航课题组发展的镍催化手性胺的合成

 

·  β-羟基硼酸酯——烯醇醚的不对称硼氢化反应¹⁷

不饱和基团的硼氢化反应是制备硼酸酯的一类重要方法，而取代烯烃的不对称硼氢化更是合成β-官能团化的硼酸酯/醇的有效方法之一。尽管化学家系统地发展了双键的不对称硼氢化反应，但对于该类型反应的烯醇醚研究鲜有报道。2021年湖南大学赵万祥课题组发展了对于烯醇硅醚的不对称硼氢化反应（图九）。通过对DIOP和BIDIME两种骨架类型配体的研究，他们新开发了两类重要的配体用于烷基和芳基取代的一大类烯醇醚的硼氢化反应。以往对BIDIME骨架的修饰多集中于对底部芳环的对称修饰，赵万祥课题组的不对称“单边修饰”为手性BIDIME类配体的进一步发展注入了新思路。

 

【图九】湖南大学赵万祥课题组发展的烯醇硅醚的不对称硼氢化反应

 

· 轴手性芳基硼——阻转异构体的对映选择性合成¹⁸

轴手性广泛的存在于手性配体如联萘酚、BINAP和天然产物中，。除C-C键的阻转可形成的轴手性外，具有显著位阻的C-N/C-B/C-S也会形成阻转异构体。2021年华侨大学宋秋玲¹⁹课题组发表了他们通过不对称Miyaura硼化反应构建C-B阻转异构化合物体的优秀工作（图十）。她们发现手性苯并氧杂膦烷配体能够有效地与钯形成活性物种，高对映选择性地催化合成一系列轴手性的芳基硼化合物。值得一提的是，BIDIME及其衍生的其他手性单膦配体已经广泛应用于大位阻、多取代联芳基化合物的合成，可见该类手性配体在类似大位阻偶联反应中所展现出来的独特优势。

 

【图十】华侨大学宋秋玲课题组发展的具有轴手性的芳基硼的合成

 

·  手性硅的合成——镍催化扩环重排构建手性苯并噻咯²⁰

含硅化合物，尤其是含硅π-体系有着独特的电学和光学特性，因而在制备电子器件和光电器件上有着广泛的应用。尽管该苯并噻咯类结构有在光电器件着重要的应用，带有手性硅的噻咯化合物仅有少数几个报道。为进一步弥补该领域的空白，南开大学赵东兵课题组²¹发展了一类镍催化硅杂环丁烷扩环构建手性苯并噻咯的合成策略²²（图十一）。在该反应中，富电子膦配体能够显著促进反应的进行。尤其是BIDIME骨架的膦手性配体，能够促进扩环后去对称化过程的进行，从而制备了一系列具有手性硅结构的苯并噻咯化合物。

 

【图十一】南开大学赵东兵课题组镍催化硅杂环丙烷的扩张构建“手性硅”苯并噻咯

 

u  结语

 

金牛摆尾辞旧岁，锦虎添翼迎新春。在2021年即将过去的时候，我们一起回顾并总结了手性苯并氧杂膦烷配体的新进展。然而，其更多的催化应用仍然“在路上”，等待我们去探索。“自然科学的美妙之处，在于每一个物质都有着自己独一无二的特性”。BIDIME/AntPhos/BABIBOP类配体已经在氢化反应、偶联反应、环化反应、不饱和键的官能团化反应、轴手性的构建、扩环重排等一系列反应中表现出卓越的催化性能；其作为膦手性配体所具有的空气稳定性、富电子性、结构高度可调等特性也赋予了该类配体脱颖而出的能力。这类骨架能否成为“优势手性配体”，仍然需要化学家的继续探索。“路虽远，行则将至”，我们拭目以待！

 

说明：

1、本文作为科学性质的研究推广，未经严格的同行评议，在科学性和严谨性上若有不当之处恳请指正，请在评论区批评指正。

2、限于文章篇幅，仅对相关工作进行简单概括，详细内容可在链接文献中查找。