• 宁波赜军医药科技有限公司成立于2015年8月，是一家集研发与生产为一体的绿色合成医药企业。

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上海有机所汤文军团队ACS. Catal.: 钌催化吡啶盐的不对称氢化研究

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▲第一作者: 王楠
通讯作者: 杨贺，汤文军
通讯单位: 上海科技大学，上海有机化学研究所
论文DOI: 10.1021/acscatal.6c00818（点击文末「阅读原文」，直达链接）

全文速览
手性3-氨基哌啶是重要的药物分子结构单元，如药物分子托法替尼, 利特昔替尼等均包含此结构。吡啶衍生物的不对称氢化是合成手性哌啶的理想方法。近日，中国科学院上海有机化学研究所汤文军/杨贺团队利用钌-大位阻手性双膦配体催化体系在3-芳基酰胺基吡啶盐的不对称氢化领域取得新进展。该工作通过发展新型的大位阻、富电子手性双膦配体首次实现了高收率和高对映选择性的钌催化吡啶盐的不对称氢化反应，展示出较好的工业应用前景。作者通过氘代实验和底物控制实验提出了碱条件下去芳构化——烯酰胺/酰基亚胺异构化——不对称氢化的吡啶盐氢化反应机制，相关研究成果发表在《ACS catalysis》上。
研究背景
手性3-氨基哌啶结构的现有合成方法主要通过外消旋取代哌啶的手性拆分、吡啶或四氢吡啶的不对称氢化和哌啶衍生物的不对称官能团化。其中吡啶衍生物的不对称氢化是最直接、最理想的合成方法。目前铑和铱催化吡啶及衍生物的不对称氢化已经取得一些进展，而相对经济的钌催化不对称氢化尚未报道；同时，已报道的不对称氢化方法大多局限于2-取代吡啶底物，对于氢化难度更大、实用性更强的3-取代吡啶的不对称氢化却鲜有报道；由于吡啶氢化中间体稳定性差、反应活性高而难以检测与分离，过渡金属催化吡啶的不对称氢化的机理仍不明确，复杂的反应路径阻碍了高效、高对映选择性的不对称氢化催化体系的发展。

本文亮点
本文通过发展新型大位阻、富电子的P-手性双膦配体实现了钌催化3,4-二取代吡啶盐的不对称氢化，以高收率、优秀的非对映选择性和对映选择性合成了一系列手性哌啶化合物。通过系统的氘代实验研究，发现该吡啶盐氢化反应机理可能通过碱条件下去芳构化-烯酰胺/酰基亚胺异构化-碳氮双键不对称氢化过程。在实用性方面，该不对称氢化反应在0.1 mol%钌催化剂当量下仍以优秀的收率和对映选择性得到氢化产物。基于该不对称氢化反应方法学完成了JAK 3抑制剂托法替尼和临床药物分子ASP4637的合成，并且实现利特昔替尼手性3-氨基-5-甲基哌啶结构的构筑。

图文解析
作者选取N苄基3苯甲酰胺基4甲基吡啶盐作为钌催化不对称氢化的模版底物（表 1）。

氢化反应初始条件为：异丙醇（iPrOH）作溶剂，氢气压力 65 atm，温度 65 °C，反应时间 18 h，以 [Ru (2-Me-allyl)₂(COD)]（0.5 mol%）为催化剂前体。商业化配体如: (S,S)-Ph-BPE、(S)-BINAP、Josiphos、(S,S)-Me-DuPhos 等配体均表现出低反应活性与低对映选择性（Entry 1–4）。当使用本课题组发展的 BIBOP（L1）作为配体时，反应仅以较低收率和ee值得到目标化合物（21%收率和23% ee）（Entry 5）。当采用配体4.4’-位点具有甲氧基的富电子配体 MeO-BIBOP（L2）时，反应活性与对映选择性均有所提升（Entry 6）。当采用配体4.4’-位点具有两个异丙氧基（OiPr）配体 L3 时，反应获得 62% 的收率和68% ee（Entry 7）；当采用位阻更大、含两个叔丁氧基（OtBu）的配体 L4 时，收率与 ee 值均显著提升，以 87% 收率、89% ee 得到手性哌啶产物（Entry 8）。值得注意的是，如果配体L4中的 OtBu 替换为1-AdO基团（L5）时，反应收率与 ee 值均下降（Entry 9）；而 WingPhos（L6）则表现出很差的活性（Entry 10）。因此，叔丁氧取代基（OtBu）被确定为配体芳环上的最优取代基。为进一步提升反应活性与对映选择性，合成了磷原子上连有1金刚烷基的配体 L7，相应不对称氢化反应以 92% 收率和90% ee 得到手性哌啶产物（Entry 11）。反应溶剂筛选表明，当使用四氢呋喃与二氯甲烷等溶剂时，由于吡啶盐溶解性差而未发生反应（Entry 12、14），甲醇为溶剂导致底物发生部分分解，收率下降（70%，Entry 13）。因此，异丙醇是该反应的最佳溶剂。最后，对吡啶盐上的不同酰基保护基进行了考察：乙酰基、特戊酰基保护的氨基吡啶盐参与的氢化反应仅得到中等 ee 值（Entry 15、16）；而当使用2呋喃甲酰基或3,5二甲基苯甲酰基保护的氨基吡啶盐作为反应底物时，反应表现出优异的收率与对映选择性（96%，96% ee）（Entry 17、18）。

表1：不对称氢化反应条件筛选

在确定反应的最优条件后，作者对钌催化不对称氢化反应的底物适用范围进行了考察（表 2）。结果表明， 4号位甲基（2ea）和异丙基（2eb）取代的吡啶盐在不对称氢化反应中均能以高收率和高对映选择性转化为相应的手性哌啶产物。环状烷基取代基，如环丙基（2ec）、环戊基（2ed）、环己基（2ee）和环庚基（2ef）均可被该反应体系所兼容。此外，4号位含有其他环状取代基的吡啶盐同样表现出色，包括4,4-二甲基环己基（2eg）、4,4-二氟环己基（2eh）、Boc 保护的哌啶环（2ei）以及含环缩酮结构的环己基（2ej）。该不对称氢化方法同样适用于含 4-三氟甲基（2ek）、4-二氟甲基（2el）及 1,3 -二氧六环侧链（2em）的吡啶盐底物。对于 4 位含有直链烷基的吡啶盐，如乙基（2en）、苄基（2eo）和正丁基（2ep）底物，反应尽管具有较好的收率，但对映选择性有所降低。与甲基和仲烷基取代底物相比，这类直链烷基取代底物在反应中的反常行为，揭示了反应机理的复杂性以及 4 位取代基对对映选择性的显著影响。当使用3-芳基-4-甲基吡啶盐（2eq）作为氢化底物时，尽管 Ru-L7 催化剂展现出良好的反应活性，但对映选择性受到显著影响，这表明底物的酰胺官能团在控制对映选择性中起着关键作用。值得注意的是，即使在 0.1 mol% 钌催化剂存在下，氢化反应仍能顺利进行，以 82%的收率和92% ee获得哌啶产物3da，彰显了该不对称氢化反应潜在的应用价值。

表2: 不对称氢化反应的底物普适性研究

为阐明该不对称氢化反应的机理，作者进行了一系列氘代实验和底物控制实验研究（图1）。首先，吡啶盐4与碳酸氢钠置于氘代异丙醇（iPrOHD8）中65 °C 下反应 2 h ，吡啶环4号位甲基观测到明显的氘代（32% D）；延长反应时间，氘代比例进一步升高（4 h 后达 49%）。作者认为，在碱性条件下吡啶盐4可通过去质子化过程可逆地生成 4亚甲基1,4二氢吡啶中间体4’。该中间体再被iPrOHD8质子化，得到部分氘代的吡啶盐5。该结果可能揭示去芳构化中间体4’是钌催化不对称氢化的活性中间体。将吡啶盐4在异丙醇中、10 atm氘气下进行氢化反应，以 77% 的收率得到哌啶产物6，其哌啶环上每个碳原子均掺入氘原子。这一结果说明，反应主要以 H₂（D₂）为氢源（式2），同时产物6的 4甲基有 37% 的氘代率，进一步证明氢化反应前存在去芳构化生成中间体4’的过程。另外，以iPrOHD8为溶剂，在相似条件下对4进行不对称氢化（式3），以 94% 的收率得到 4位甲基部分氘代（48% D）的手性哌啶8。当以iPrOHD8为溶剂、10 atm 氘气下进行不对称氢化时，得到 4甲基氘代率更高（84% D）的哌啶产物9（式4）。上述结果进一步证实：在主要氢化过程发生之前，中间体4’是可逆存在的。另一重要发现是，产物6和9中 2位氢（2H/D）与 3位氢（3H/D）的氘掺入比例极不均衡，表明氢化反应有可能是通过酰基亚胺还原，而不是烯酰胺还原。因此，作者提出主要反应路径：吡啶盐首先经去质子化生成4亚甲基1,4二氢吡啶中间体，随后异构化为酰基亚胺中间体。该酰基亚胺的高对映选择性还原实现了第一个手性中心的构建。该手性中心在后续氢化过程中具有诱导作用，最终生成手性顺式产物。为进一步验证上述路径合理性并排除其他可能机理，开展了以下对照实验：A）将3酰胺基取代吡啶盐10置于标准氢化条件下，仅以 27% 收率、35% ee 得到氢化产物11（图1b，式5）。该结果进一步证明4位烷基取代基对反应活性至关重要，并证实中间体4’是氢化过程中的活性中间体。B）将四取代烯酰胺12置于标准氢化条件下，仅以 26% 收率、32% ee 得到完全还原的哌啶产物（图2b，式6）。该反应的低收率与低对映选择性表明主反应路径并非通过中间体 12进行。C）将吡啶盐13置于氢化条件下，仅以 14% 收率、15% ee 得到产物14，进一步证明酰亚胺中间体的形成对实现高收率与高对映选择性的重要性。

基于以上结果，作者提出了合理的催化循环（图 1c）：在碱存在下，吡啶盐2可逆转化为取代的 4亚甲基1,4二氢吡啶中间体A，后者异构化为酰亚胺中间体EB与ZB’。通常更稳定的EB（其稳定性也取决于取代基 R’的位阻）与钌氢物种配位，经亚胺迁移插入、氢气配位和 σ复分解生成中间体F，再经后续对剩余两个双键的氢化得到目标产物3，同时再生钌氢物种，完成催化循环。

图1: 机理研究和可能的反应机理

为了挖掘该不对称氢化反应的实用价值，作者将原料2da置于标准氢化条件下进行反应，可以82%的收率和92%的ee值得到手性哌啶3da（图2）。随后经甲基化及2-呋喃甲酰基的脱除得到哌啶中间体15；在碱性条件下，中间体15与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶16发生缩合反应，生成产物17。经催化氢解脱除苄基并引入氰乙酰基后成功合成了托法替尼。高对映体纯度的哌啶3da同样是强效JAK抑制剂ASP3627的关键手性中间体。哌啶3da在酸性条件下脱除2-呋喃甲酰基可定量得到产物18；将18与SEM保护的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈19进行缩合反应，得到产物20；随后构建吡咯环以74%的收率得到产物21。经过两步连续脱保护反应和氰乙酰基的引入最终制得ASP3627。该氢化方法也被拓展至2-取代-5-酰胺基吡啶盐的不对称氢化反应中。将6-甲基-3-苯甲酰胺基吡啶盐2fa置于钌催化不对称氢化条件下，以85%的收率和80%的ee值得到利特昔替尼中间体3fa。

图2：不对称氢化应用研究

总结与展望
本研究通过发展大位阻、富电子tBuO-AdP-BIBOP配体首次实现了高效、高对映选择性的钌催化3-氨基取代吡啶盐的不对称氢化反应。该反应从易得的起始原料出发，在0.1-0.5 mol%钌催化剂负载下，以良好收率和优异对映选择性，合成了一系列具有重要需求的手性顺式-3-氨基-4-烷基取代哌啶类化合物。初步机理研究表明，反应可能涉及4-亚甲基-1,4-二氢吡啶中间体的生成-异构化形成酰亚胺-酰亚胺不对称还原-非对映选择性氢化的过程。该不对称氢化反应方法学为托法替尼和ASP3627等手性哌啶类药物分子的合成提供了一条简洁、实用的合成方法。



2026年4月20日 16:05
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