BaryPhos: 一个通过不对称偶联反应构建轴手性的通用单膦配体

轴手性联芳基骨架广泛存在于天然产物、药物分子、手性配体及催化剂中。以近年来研究火热的KRAS抑制剂为例，许多非常有前景的活性分子，包括FDA已批准上市的sotorasib都含有轴手性结构（如图1所示）。含轴手性的天然产物及手性配体则更加不胜枚举。

图1. 含有轴手性结构的KRAS抑制剂

目前获得光学纯的轴手性化合物主要有两种方式：第一种是通过拆分技术，除去不需要的对映异构体，获得光学纯的产品；另一种则是通过手性合成的方式，直接获得所需构型的对映异构体。然而第一种方式有诸多局限性，最显而易见的一个缺点就是至少会损失一半不需要的产品，这在药物生产过程中是一个非常大的损失，尤其当拆分步骤处在合成路线的后期时，将会极大的抬升药物的成本。

因此，如能找到合适的催化剂，采用第二种方式，通过手性催化直接合成所需的对映异构体是一种非常理想、高效、经济、绿色的方式，然而这并不容易。首先，药物分子一般结构较为复杂，且存在较多的杂环或含N、S或O等敏感官能团，在许多反应条件下会发生转化，产生副反应；杂原子也可能毒化催化剂，因此许多催化体系在药物分子的合成中并不适用；第二，许多联芳基类型的轴手性不稳定，高温下容易消旋，因此需要寻找催化条件温和的催化剂；第三，联芳基类型的轴手性位阻较大，通过偶联的方式合成，难度较大。

在此背景下，BaryPhos应运而生，成功的解决了上述难题，为含有联芳基类型的轴手性药物的不对称合成提供了有力的武器。

BaryPhos是一个用于通过不对称偶联反应构建轴手性的单膦配体，具有独特的化学结构及特性：1)上半部分的苯并磷氧杂环使得BaryPhos在催化过程中具有明确的分子构象；2)叔醇的存在使BaryPhos与底物更易形成非共价作用，从而更好的诱导对映选择性；3)下半部分苯环上的两个环戊基使得BaryPhos与底物之间存在足够的空间位阻效应，进一步提高BaryPhos对立体选择性的控制；4) BaryPhos对空气稳定，因此便于在工业生产中操作、使用。

图2.不对称芳基-芳基偶联的新催化模式

BaryPhos能实现一系列芳基硼酸和芳基溴的Suzuki-Miyaura 偶联，获得大量具有邻位四取代的联苯类、联苯-萘类、联萘类轴手性化合物。该方法具有高产率、高对映/非对映选择性、官能团容忍度高等优点。如图3所示，该方法对底物中取代基的电性要求不高，无论时吸电基团还是供电基团都能很好的兼容：当底物中具有醛基、硝基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺取代时，均能取得很好的产率和ee值 (1-3)；对于复杂底物如萘醌、咔唑等也能兼容 (4-5)；在合成联苯-萘类型、联萘类型的轴手性连芳基化合物时，含有喹啉、吡啶等杂环的底物也能顺利反应 (6-10)；更重要的是，该方法能广泛应用于邻位有含硫或含氮官能团取代的联芳基轴手性化合物的合成中，比如含有硝基、氰基、胺基、砜、磺酰基等底物均能很好的兼容，得到优秀的产率和ee值 (11-23)，由于含氮和含硫官能团在药物分子中的重要地位，大大提升了该方法在药物合成中的应用价值。^[1-3]

图3. BaryPhos 介导的不对称芳基-芳基交叉偶联

以BaryPhos作为催化剂构建轴手性作为关键步骤，仅10步反应即可不对称合成棉酚；同样经过10步反应，研究团队又完成天然产物isoplagiochin D的简短合成，证明了BaryPhos在轴手性天然产物和药物分子合成中的可靠性和实用性。^[1,3]

图4. 以Pd-BaryPhos催化不对称Suzuki-Miyaura反应构建轴手性为关键步骤的棉酚和isoplagiochin D的合成

为了实现催化剂的循环利用，研究团队将BaryPhos负载到聚乙二醇上，得到PEG₁₀₀₀₀-BaryPhos，这一负载型的催化剂能在水中催化不对称Suzuki-Miyaura反应顺利进行。由于PEG₁₀₀₀₀-BaryPhos 溶于水，而产物溶于有机相，当反应结束后，体系用乙醚萃取，即可将催化剂和产物分离，得到含催化剂的水相可用于下一轮反应，从而实现催化剂的循环利用。催化剂重复使用四次均能保持较好的催化效果（产率>80%, 93-94% ee）。

[1] J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8036-8043

[2] Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 1409-1422

[3] Nat. Commun. 2022, 13, 4577.

BaryPhos在复杂底物尤其是在含有众多杂原子或杂环的底物中展现了强大的催化能力，能有效构建轴手性，在药物研发和工业生产中拥有巨大的应用潜力和前景。目前绍兴赜军生物医药科技有限公司已实现两种构型BaryPhos年数十公斤级的供应能力，产品面向全球。